Müəllif / 1,2 Hu Rong 1 Hol baraban Drum Song Xuezhi 1 turdan əvvəl Jinsong 1 – Yeni 1, 2
【Abstract】Borosilikat şüşə əczaçılıq sənayesində geniş istifadə olunan qablaşdırma materialı və məhlul qabıdır.Hamar, korroziyaya davamlılıq və aşınma müqaviməti kimi yüksək müqavimət xüsusiyyətlərinə malik olsa da, borosilikat şüşənin tərkibindəki metal ionları və silanol qrupları hələ də dərmanlarla qarşılıqlı təsir göstərə bilər.Kimyəvi dərmanların yüksək performanslı maye xromatoqrafiyası (HPLC) ilə analizində tipik inyeksiya flakonu borosilikat şüşədir.Üç markanın HPLC şüşə flakonlarının zəif qələvi birləşmə olan solifenasin süksinatın dayanıqlığına təsirini araşdıraraq, müxtəlif istehsalçıların istehsal etdiyi şüşə flakonlarda qələvi preparatların adsorbsiyasının mövcud olduğu müəyyən edilmişdir.Adsorbsiya əsasən protonlanmış amin və dissosiativ silanol qrupunun qarşılıqlı təsiri nəticəsində yarandı və suksinatın olması onu təşviq etdi.Xlorid turşusunun əlavə edilməsi dərmanı desorbsiya edə bilər və ya müvafiq nisbətdə üzvi həlledicilərin əlavə edilməsi adsorbsiyanın qarşısını ala bilər.Bu yazının məqsədi dərman sınaqları ilə məşğul olan müəssisələrə qələvi dərmanlar və şüşə arasındakı qarşılıqlı əlaqəyə diqqət yetirməyi xatırlatmaq və şüşə butulkaların adsorbsiya xüsusiyyətlərini bilməməkdən qaynaqlanan məlumatların sapmasını və sapmaların tədqiqi işini azaltmaqdır. dərman analizi prosesi.
Açar sözlər: Solifenacin suksinat, amin qrupu, HPLC şüşə flakonlar, adsorb
Bir qablaşdırma materialı kimi şüşə hamarlıq, asan aradan qaldırılması və korroziyaya davamlılıq üstünlüklərinə malikdir. Korroziya, aşınma müqaviməti, həcm sabitliyi və digər üstünlüklər, ona görə də əczaçılıqda geniş istifadə olunur.Tərkibindəki müxtəlif komponentlərə görə dərman şüşəsi natrium kalsium şüşəsi və borosilikat şüşəyə bölünür.Onların arasında soda əhəng şüşəsinin tərkibində 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO;Borosilikat şüşənin tərkibində 70%~80% SiO2, 7%~13%B2O3, 4%~6% Na2O və K2O və 2%~4% Al2O3 var.Borosilikat şüşə ən çox Na2O və CaO əvəzinə B2O3 istifadə edildiyi üçün əla kimyəvi müqavimətə malikdir.
Elmi mahiyyətinə görə maye dərman üçün əsas qab kimi seçilmişdir.Bununla belə, borSilikon şüşə, hətta yüksək müqavimətinə baxmayaraq, hələ də dərmanlarla qarşılıqlı təsir göstərə bilər. Aşağıdakı kimi dörd ümumi reaksiya mexanizmi var [1]:
1)İon mübadiləsi: şüşədəki Na+ , K+ , Ba2+, Ca2+ məhlulda H3O+ ilə ion mübadiləsindən keçir və mübadilə edilən ionlarla dərman arasında reaksiya baş verir;
2) Şüşə əriməsi: Fosfat, oksalat, Sitratlar və tartratlar şüşənin əriməsini sürətləndirəcək və silisidlərə səbəb olacaq.və Al3+ məhlulda buraxılır;
3) Korroziya: Dərman məhlulunda olan EDTA (EDTA) şüşədəki ikivalentli ionlarla və ya üçvalentli ionlarla mürəkkəbləşə bilər.
4) Adsorbsiya: Şüşə səthində H+ adsorbsiya edə bilən qırıq Si-O bağı var.
OH- əmələ gəlməsi dərmanda müəyyən qruplarla hidrogen bağları yarada bilər, nəticədə dərman şüşə səthinə adsorbsiya olunur.
Kimyəvi maddələrin əksəriyyətində zəif əsaslı amin qrupları var, Kimyəvi dərmanları yüksək performanslı maye xromatoqrafiyası (HPLC) ilə təhlil edərkən, borosilikat şüşədən hazırlanmış tez-tez istifadə olunan HPLC avtomatik nümunə götürən flakon və şüşə səthində SiO- varlığı protonlanmış amin qrupu ilə qarşılıqlı təsir göstərəcəkdir. , dərman sıxlığının azalmasına imkan verərək, analiz nəticələri qeyri-dəqiq olacaq və laboratoriya OOS (Spesifikasiyadan kənar).Bu hesabatda tədqiqat obyekti kimi zəif əsaslı (pKa 8,88[2]) dərman preparatı solifenasin süksinatından (struktur düstur Şəkil 1-də göstərilmişdir) istifadə olunur və bazarda bir neçə kəhrəba rəngli borosilikat şüşə inyeksiya flakonlarının dərman analizinə təsiri göstərilir. araşdırılır., və analitik nöqteyi-nəzərdən belə dərmanların şüşə üzərində adsorbsiyasının həllini tapmaq.
1. Test hissəsi
1.1 Təcrübələr üçün materiallar və avadanlıqlar
1.1.1 Avadanlıq: UV Detektoru ilə Agilent Yüksək Effektivlik
Maye xromatoqrafiyası
1.1.2 Eksperimental materiallar: Solifenacin succinate API Alembic tərəfindən istehsal edilmişdir
Pharmaceuticals Ltd. (Hindistan).Solifenacin standartı (99,9% təmizlik) USP-dən alınıb.AR dərəcəli kalium dihidrogen fosfat, trietilamin və fosfor turşusu China Xilong Technology Co., Ltd-dən alınıb. Metanol və asetonitril (hər ikisi HPLC dərəcəli) Sibaiquan Chemical Co., Ltd-dən alınıb. Polipropilen (PP) butulkalar ABŞ-dan (USScitifen) alınıb. , və 2 ml kəhrəba HPLC şüşə butulkaları Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. və Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd.-dən alınıb (A, B, C aşağıda istifadə olunur) müvafiq olaraq şüşə flakonların müxtəlif mənbələrini təmsil etmək).
1.2HPLC analiz metodu
1.2.1 Solifenacin succinate və solifenacin sərbəst baza: xromatoqrafik sütun isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Fosfat tamponu ilə (4,1 q kalium dihidrogen fosfat çəkin, 2 ml trietilamin çəkin, onu 1 L ultratəmiz suya əlavə edin, həll etmək üçün qarışdırın, fosfor turşusu (pH 2,5-ə düzəldildi) istifadə edin) -asetonitril-metanol (40:30) mobil faza kimi
Şəkil 1 Solifenacin süksinatın struktur formulu
Şəkil 2 Üç A, B və C istehsalçısının PP flakonlarında və şüşə flakonlarda eyni solifenasin süksinat məhlulunun pik sahələrinin müqayisəsi
sütunun temperaturu 30°C, axın sürəti 1.0 mL/dəq, enjeksiyonun həcmi isə 50 mL, aşkarlama dalğa uzunluğu 220 nm-dir.
1.2.2 Süksinik turşu nümunəsi: YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, 3 µm sütun, 0,03 mol/L fosfat tamponu (fosfor turşusu ilə pH 3,2-yə uyğunlaşdırılmış)-metanol (92:8) hərəkətli faza kimi istifadə, axın sürət 1,0 ml/dəq, sütunun temperaturu 55 °C və enjeksiyon həcmi 90 ml idi.Xromatoqrammalar 204 nm-də əldə edilmişdir.
1.3 ICP-MS analiz metodu
Məhluldakı elementlər Agilent 7800 ICP-MS sistemindən istifadə edərək təhlil edildi, analiz rejimi He rejimi (4.3mL/dəq), RF gücü 1550W, plazma qaz axını sürəti 15L/dəq və daşıyıcı qaz axını sürəti idi. 1,07 ml/dəq idi.Duman otağının temperaturu 2°C, peristaltik nasosun qaldırma/stabilləşdirmə sürəti 0,3/0,1 rps, nümunənin sabitləşmə müddəti 35 s, nümunənin götürülmə müddəti 45 s, toplama dərinliyi 8 mm idi.
Nümunə hazırlanması
Solifenacin süksinat məhlulu: ultra saf su ilə hazırlanır, konsentrasiyası 0,011 mq/mL təşkil edir.
1.4.2 Suksinik turşu məhlulu: ultratəmiz su ilə hazırlanmış, konsentrasiyası 1mq/mL-dir.
1.4.3 Solifenasin məhlulu: solifenasin süksinatı suda həll edin, natrium karbonat əlavə edildi və məhlul rəngsiz südlü ağdan dəyişdikdən sonra etil asetat əlavə edildi.Sonra etil asetat təbəqəsi ayrıldı və həlledici buxarlanaraq solifenasin əldə edildi.Müvafiq miqdarda solifenasin inetanolunu həll edin (etanol son məhlulda m 5% təşkil edir) və sonra 0,008 mq/ml solifenasin konsentrasiyası olan məhlul hazırlamaq üçün su ilə seyreltin (solifensinlə eyni məhlulda olan solifenasin süksinat məhlulu ilə). konsentrasiyası).
Nəticələr və Müzakirə
············································· ··
2.1 Müxtəlif markalı HPLC flakonlarının adsorbsiya qabiliyyəti
Solifenacin süksinatın eyni sulu məhlulunu PP flakonlarına paylayın və 3 markalı avtonümunə götürən flakonlar eyni mühitdə fasilələrlə yeridildi və əsas zirvənin pik sahəsi qeydə alındı.Şəkil 2-dəki nəticələrdən görünə bilər ki, PP flakonlarının pik sahəsi sabitdir və 44 saatdan sonra demək olar ki, heç bir dəyişiklik yoxdur. 0 saatda üç markalı şüşə flakonun pik sahələri PP şüşəsindən kiçik olduğu halda , və saxlama zamanı pik sahəsi azalmağa davam edir.
Şəkil 3 Şüşə flakonlarda və PP flakonlarda saxlanılan solifenasin, süksinik turşu və solifenasin suksinat sulu məhlullarının pik sahələrində dəyişikliklər
Bu fenomeni daha da öyrənmək üçün solifenasin, suksinat turşusu, solifenasin turşusu və suksinatın sulu məhlulları istehsalçı Band PP şüşələrinin şüşə flakonlarında zamanla pik sahəsinin dəyişməsini araşdırmaq və eyni zamanda şüşə
Flakonlardakı üç məhlul elementar analiz üçün Agilent 7800 ICP-MSPlasma kütlə spektrometrindən istifadə edərək induktiv şəkildə birləşdirildi.Şəkil 3-dəki məlumatlar göstərir ki, sulu mühitdə inGlass flakonları süksinik turşusunu adsorbsiya etməyib, lakin solifenasin Sərbəst əsas və solifenasin süksinatı adsorbsiya edib.Şüşə flakonlar süksinatı adsorbsiya edir.Linasinin miqdarı şüşə flakonlarda ilkin anda Solifenacin süksinat və solifenasin sərbəst əsasdan daha güclüdür.PP şüşələrində olan məhlulların pik sahələrinin nisbəti müvafiq olaraq 0,94 və 0,98 olmuşdur.
Ümumiyyətlə belə hesab edilir ki, silikat şüşənin səthi suyun müəyyən hissəsini udmaq qabiliyyətinə malikdir, bəzi sular Si4+ ilə OH qrupları şəklində birləşərək silanol qrupları əmələ gətirir. Na+) və qələvi torpaq metal ionları (məsələn, Ca2+) şəraitin imkan verdiyi zaman hərəkət edə bilər, xüsusən qələvi metal ionları asanlıqla axına bilir, şüşə səthində adsorbsiya olunmuş H+ ilə mübadilə edə bilir və silanol qrupları yaratmaq üçün şüşə səthinə keçir [3-4].Beləliklə, H + konsentrasiyasının artması şüşə səthində silanol qruplarını artırmaq üçün ion mübadiləsini təşviq edə bilər.Cədvəl1 göstərir ki, məhluldakı B, Na və Ca tərkibi yüksəkdən aşağıya doğru dəyişir.süksin turşusu, solifenasin süksinat və solifenasindir.
nümunə B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
su 2150 3260 20 Aşkar edilmir 1280 4520
Süksin turşusu məhlulu 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacin Succinate Solution 2656 5130 380 Aşkarlanmadı 2250 2010
solifenacin məhlulu 1834 2860 200 Aşkarlanmadı 2460 Aşkarlanmadı
Cədvəl 1 Şüşə flakonlarda 8 gün saxlanılan solifenasin süksinat, solifenasin və suksin turşusunun sulu məhlullarının element konsentrasiyası
Bundan əlavə, Cədvəl 2-dəki məlumatlardan görünür ki, şüşə butulkalarda 24 saat saxlandıqdan sonra mayenin həll olunmuş pH-ı yüksəlmişdir.Bu fenomen yuxarıdakı nəzəriyyəyə çox yaxındır
Flakonun nömrəsi. Şüşədə 71 saat saxlandıqdan sonra bərpa dərəcəsi
(%) PH tənzimləndikdən sonra bərpa dərəcəsi
Flakonun 1 97,07 100,35
Flakon 2 98.03 100.87
Flakonun 3 87,98 101,12
Flakonun 4 96,96 100,82
Flakon 5 98,86 100,57
Flakonun 6 92,52 100,88
Flakonun 7 96,97 100,76
Flakonun 8 98,22 101,37
Flakonun 9 97,78 101,31
Cədvəl 3 Turşu əlavə edildikdən sonra solifenasin süksinatın desorbsiya vəziyyəti
Şüşə səthindəki Si-OH pH 2~12 arasında SiO-[5]-ə parçalana bildiyindən, solifenasin asidik mühitdə N meydana gəldiyi halda Protonasiya (solifenasin süksinatın sulu məhlulunun ölçülən pH-ı 5,34, solifenasinin pH dəyəri) həll 5.80), və iki Hydrophilic qarşılıqlı arasında fərq şüşə səthində narkotik adsorbsiya gətirib çıxarır (Şəkil. 3), solifenacin zamanla daha çox adsorbsiya edilmişdir.
Bundan əlavə, Bekon və Raqqon [6] onu da aşkar etmişlər ki, neytral məhlulda hidroksil qrupu karboksil qrupuna nisbətən vəziyyətdə olan hidroksid turşuları Duz məhlulları oksidləşmiş silisium çıxara bilir.Solifenacin süksinatın molekulyar quruluşunda, şüşəyə hücum edən, SiO2 çıxarılan və şüşə eroziyaya məruz qalan karboksilat mövqeyinə nisbətən bir hidroksil qrupu var.Buna görə də, süksin turşusu ilə duz əmələ gəldikdən sonra, solifenasinin suda adsorbsiyası daha aydın görünür.
2.2 Adsorbsiyadan qorunma üsulları
Saxlama müddəti pH
0saat 5.50
24 saat 6.29
48 saat 6.24
Cədvəl 2 Şüşə butulkalarda solifenasin süksinatın sulu məhlullarının pH dəyişiklikləri
PP flakonları solifenasin süksinatı adsorbsiya etməsə də, məhlulun PP flakonunda saxlanması zamanı digər çirklilik pikləri əmələ gəlir və saxlama müddətinin uzadılması çirkin pik sahəsini tədricən artırır ki, bu da əsas zirvənin aşkarlanmasına mane olur. .
Buna görə də, şüşə adsorbsiyasının qarşısını ala biləcək bir üsul araşdırmaq lazımdır.
Şüşə flakonda 1,5 mL solifenasin süksinatın sulu məhlulunu götürün.71 saat məhlulda yerləşdirildikdən sonra bərpa nisbətləri aşağı idi.Cədvəl 3-dəki məlumatlara əsasən, 0,1M xlorid turşusu əlavə edin, pH-ı təxminən 2,3-ə tənzimləyin. Görünür ki, bərpa sürətləri hamısı normal səviyyələrə qayıdıb, adsorbsiya saxlama müddəti reaksiyasının aşağı pH-da inhibə edilə biləcəyini göstərir.
Başqa bir üsul üzvi həlledicilər əlavə etməklə adsorbsiyanı azaltmaqdır.10%, 20%, 30%, 50% metanol, etanol, izopropanol, asetonitril hazırlayın, Solifenacin süksinat mayesində 0,01 mq/mL konsentrasiyada hazırlanmışdır.Yuxarıdakı məhlullar müvafiq olaraq şüşə flakonlara və PP flakonlara qoyuldu.Otaq temperaturunda Onun dayanıqlığı tədqiq edilmişdir.Tədqiqat müəyyən etdi ki, çox az üzvi həlledici adsorbsiyaya mane ola bilməz, üzvi həlledici isə həddən artıq çox həlledici həlledici təsirə görə əsas zirvənin anormal pik formasına səbəb olacaqdır.Süksinik turşunun effektiv şəkildə qarşısını almaq üçün yalnız orta dərəcədə üzvi həlledicilər əlavə edilə bilər.
PP flakonlar Şüşə flakonlar Şüşə flakonlar Şüşə flakonlar Şüşə flakonlar
Saxlama müddəti 0h 0h 9.5h 17h 48h
30% asetonitril 823.6 822.5 822 822.6 823.6
50% asetonitril 822.1 826.6 828.9 830.9 838.5
30% izopropanol 829.2 823.1 821.2 820 806.9
50% etanol 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% metanol 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Cədvəl 4 Müxtəlif üzvi həlledicilərin şüşə butulkaların adsorbsiyasına təsiri
solifenasin süksinatın məhlulda saxlanılması üstünlük təşkil edir.Cədvəl 4 nömrələri
Göstərilmişdir ki, solifenacin succinate bir şüşə flakonda saxlandıqda istifadə edin
Yuxarıdakı nümunənin üzvi həlledici məhlulu seyreltildikdən sonra şüşə flakonlarda suksinat.48 saat ərzində linacinin pik sahəsi 0 saatda PP flakonunun pik sahəsi ilə eynidir.0.98 ilə 1.02 arasında məlumatlar sabitdir.
3.0 nəticə:
Zəif əsaslı süksin turşusu üçün müxtəlif marka şüşə flakonlar Solifenacin müxtəlif dərəcədə adsorbsiya istehsal edəcək, adsorbsiya əsasən protonlanmış amin qruplarının sərbəst silanol qrupları ilə qarşılıqlı təsiri nəticəsində baş verir.Buna görə də, bu məqalə dərmanı sınaqdan keçirən şirkətlərə xatırladır ki, mayenin saxlanması və ya təhlili zamanı dərmanın itirilməsinə diqqət yetirin, müvafiq seyreltici pH və ya uyğun seyreltici pH əvvəlcədən araşdırıla bilər.Dərmanların təhlili zamanı məlumatların qərəzliliyini və araşdırma zamanı yaranan qərəzliyi azaltmaq üçün əsas dərmanlar və şüşə arasında qarşılıqlı təsirdən qaçmaq üçün üzvi həlledicilər üçün nümunə.
[1] Nema S, Lüdviq JD.Əczaçılıq dozaj formaları - parenteral dərmanlar: cild 3: qaydalar, təsdiqləmə və gələcək.3-cü nəşr.Crc Press; 2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] Əl-Şamı TM.K2O-CaO-MgO-SiO2 şüşələrinin kimyəvi davamlılığı, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] Əl-Şamı TM.Silikat eynəklərinin dekkalizasiyasında sürət təyin edən addım.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. IgG adsorbsiya toviallarına pH və ion gücün təsiri.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Citrateand tərəfindən Şüşə və Silisiumun Hücumunun Təşviqi
Neytral məhluldakı digər anionlar.J AM
Şəkil 4. Şüşə səthində solifenasinin protonlanmış amin qrupu və dissosiasiya edilmiş silanol qrupları arasında qarşılıqlı təsir
Göndərmə vaxtı: 26 may 2022-ci il